지방간, 대사이상지방간 진료 가이드라인 (2025)

 

지방간, 대사이사지방간질환

 

대사이상지방간질환(metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, MASLD)은 최소 하나 이상의 대사이상이 동반된 지방간질환으로 정의한다. 비알코올지방간질환의 병태생리학적 기전인 대사이상을 보다 강조하기 위하여 최근 새로운 개념의 지방간질환인 대사이상지방간질환, metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD)을 도입하게 되었다.

 

 

지방간, 대사이상지방간(MASLD)의 정의

 

최소 하나의 심장대사 (cardiometabolic) 위험인자가 존재하는 상태에서 간내 지방 축적이 존재하는 것으로 정의한다.

심장대사 위험인자는 다음의 5가지 중 1가지 이상 가지고 있는 경우 해당한다,

 

(1) 체질량지수: ≥23 kg/m2 (한국), ≥23 kg/m2 (아시아), ≥25 kg/m2 (서구)

또는 허리둘레 ≥90 cm (남) ≥85 cm (여) (한국), ≥94 cm (남) ≥80 cm (여) (세계보건기구의 유럽인 기준)

(2) 공복혈당 ≥100 mg/dL 또는 식후 2시간 혈당 ≥140 mg/dL 또는 당화혈색소 ≥5.7 % 또는 2형당뇨병 진단 또는 약물복용

3) 혈압 ≥130/85 mmHg 또는 약물복용

4) 중성지방 ≥150 mg/dL 또는 약물복용

5) 고밀도지단백질콜레스테롤 ≤40 mg/dL (남), ≤50 mg/dL (여) 또는 약물복용

 

* 세계보건기구는 아시아-태평양 지역에서 복부비만의 기준을 남성 허리둘레 ≥90 cm, 여성 ≥80 cm로 제시하고 있으나, 대한민국 성인의 평균 허리둘레를 고려하여 국내에서는 남성 ≥90 cm, 여성 ≥85 cm를 복부비만 기준으로 사용하고 있다.

 

대사이사지방간질환은 지방간질환(SLD) 중 하나로 중등도의 알코올 섭취(남성 30-60 g/일, 여성 20-50 g/일)가 있는 지방간질환(MASLD with increased alcohol consumption, MetALD), 과도한 알코올 섭취가 있는 알코올간질환(alcohol related Liver Disease, ALD), 약물유발 또는 단일 유전자질환처럼 특정 원인이 있는 지방간질환(specific etiology SLD) 및 원인 불명의 지방간질환(cryptogenic SLD)이 포함된다.

 

 

대사이상지방간질환(MASLD), MetALD, 과도한 알코올 섭취가 있는 알코올간질환(ALD)을 구분할 때 단지 음주량뿐 아니라 폭음 여부, 음주 기간도 고려하는 것이 필요하다. 음주에 대한 기준을 적용할 때 최근 음주력에는 과거 음주력에 대한 정확한 반영이 어렵기 때문에 보다 자세한 조사가 중요하다. 그러나 대사이상지방간질환(MASLD), MetALD, 과도한 알코올 섭취가 있는 알코올간질환(ALD)을 구분하는 데 폭음과 정확한 음주 기간에 대한 근거가 아직까지 부족하다. 이에 대한 보다 많은 의학적 근거와 합의가 필요하다. 대사이상지방간질환(MASLD)를 포함하여 지방간질환(SLD)의 두 가지 아형이 동시에 존재하는 경우에는 combination etiology로 정의할 수 있다.

 

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대사이상지방간질환(MASLD)은 ‘metabolic dysfunction’을 강조하지만 ‘fatty’ 대신 ‘steatotic’ 용어를 사용하는 점에서 MAFLD와 차이가 있다. 대사이상지방간질환(MASLD)은 영상 또는 조직학적 진단으로 이루어지며, 한 개 이상의 심장대사 위험인자가 있을 때 진단할 수 있다. 유의한 알코올 섭취가 없어야 하고(남성 30 g/일, 여성 20 g/일 미만), 다른 지방간질환의 원인이 배제되어야 한다는 점에서 MAFLD와 차이가 있다.

 

 

지방간, 대사이상지방간질환(MASLD)의 합병증

심혈관질환

국내 국민건강보험공단의 국가검진 결과를 토대로 FLI 30 이상을 기준으로 대사이상지방간질환(MASLD)을 정의하여 12년간 관찰한 연구에서 심혈관질환의 발생률은 인구 1,000명당 연간 3.79명(대조군 1,000명당 연간 2.06명)으로 보고되었다. 이 연구에서 심혈관질환으로 인한 사망률은 인구 1,000명당 연간 0.78명(대조군 1,000명당 연간 0.52명)으로 나타났으며, 사망 위험도 역시 대조군에 비해 유의하게 증가하였다(HR, 1.13; 95% CI, 1.11-1.15). 국내 국민건강보험공단의 국가검진 결과를 통해 FLI 60 이상을 기준으로 대사이상 지방간질환(MASLD)을 정의하고 9년간 관찰한 다른 연구에서는 심혈관질환 발생률이 인구 1,000명당 연간 8.5명(대조군 1,000명당 연간 6.2명)으로 두 연구 모두 지방간이 없는 대조군에 비해 대사이상지방간질환(MASLD)에서 심혈관질환의 발생률이 더 높았음을 보고하였다.

 

다만 최근 초음파를 통해 지방간을 정의한 미국 국민건강영양조사를 23년간을 추적 관찰한 연구에서는 나이, 성별 등의 위험인자를 보정하더라도 대사이상지방간질환(MASLD)의 심혈관질환 사망 위험도는 대조군에 비해 유의한 증가를 하지 않았다(HR, 1.11; 95% CI, 0.98-1.27). 반면, 바이러스간염질환과 알코올간질환 등이 포함된 MAFLD의 심혈관질환으로 인한 사망 위험도는 유의하게 증가하였다(HR, 1.13; 95% CI, 1.01-1.27)

 

비알코올지방간질환에서 심혈관질환 발생 위험을 예측하는 점수 시스템이 검증되어 있었다. 개인의 연령과 성, 총콜레스테롤, 고밀도지단백콜레스테롤, 혈압, 당뇨병, 흡연 등을 지표로 하여 10년간 심혈관질환 발생 위험도를 예측할 수 있는 Framingham risk score와 Atherosclerotic CVD risk score가 비알코올 지방간질환에서도 검증되어 사용할 수 있다. 유럽에서 개발된 Systematic COronary Risk Evaluation 2 (SCORE2) model and SCORE2-Older Persons 모델을 이용하여 비알코올지방간질환에서 심혈관질환이 발생하는 10년간 위험을 추정할 수도 있다.

 

간세포암종

간세포암종은 전 세계적으로 암 관련 사망의 세 번째 주요 원인이고 간세포암종의 중요한 원인으로서 대사이상지방간질환의 유병률이 계속 증가하고 있어,65 새로운 개념의 지방간질환 스펙트럼에 따른 간세포암종의 발생 역학 연구가 필요하다. 비알코올지방간질환 환자의 경우 진행성 간섬유화가 동반되지 않는 경우(F0 2)에는 간세포암종 발생률은 매우 낮다.66 그러나 비알코올지방간질환 관련 간경변증 환자에서 간세포암종의 발생률이 연간 1.5% 이상이므로, 임상적으로 간경변증이 의심되면 간세포암종 감시검사를 권장한다.

국내 국민건강보험공단의 건강검진 자료를 이용한 연구에서는 MAFLD 환자가 지방간이 없는 경우에 비해 간세포암종 발생률이 더 높았다(각각 1,000명당 연간 0.37명 및 0.24명). 만성간질환이 없는 환자에게서는 MAFLD는 간세포암종의 독립적인 원인이었다(adjusted HR, 1.84; 95% CI, 1.09 3.11).

 

국내 국민건강보험공단 자료를 이용하여 13년간 추적한 연구에 따르면, 대사이상지방간질환(MASLD)이 없는(non-MASLD) 군에서 0.24%, 대사이상지방간질환(MASLD) 군에서 0.62%의 비율로 간세포암종이 발병하였다. 연령 표준화 5년 누적 간세포암종 발생률은 대사이상지방간질환(MASLD)이 없는 군에서 0.09%, 대사이상지방간질환(MASLD) 군에서 0.18%로 나타났다.

대만에서 220명의 대사이상지방간질환(MASLD) 관련 비대상성 간경변증 환자를 대상으로 한 연구에서 평균 3.2년의 추적 관찰 기간 동안 40명(18.2%)의 환자에서 간세포암종이 발생하였다.

 

 

간 외 암종

비알코올지방간질환 환자들은 대조군에 비해 간외 암종의 유병률이 유의하게 높다. 10개의 연구를 메타분석한 결과, 비알코올지방간질환이 있으면 간외 암종의 유병률이 증가하였다. 비알코올지방간질환이 있으면 위장관 암(식도암, 위암, 췌장암 또는 대장암)의 유병률은 평균 1.5배에서 2배까지 높아졌으며, 폐암, 유방암, 여성 생식기 계통 암종 또는 요로계 암종 유병률은 평균 1.2배에서 1.5배까지 높아졌다. 22개의 연구를 메타분석한 다른 결과에서도, 비알코올지방간질환은 다양한 간외 암종(갑상샘암, 췌장암, 위장관암, 비뇨기암, 유방암, 폐암)의 위험을 평균 1.25배 (폐암: HR, 1.25; 95% CI, 1.11-1.40)부터 2.63배(갑상샘암: HR, 2.63; 95% CI, 1.27-5.45)까지 증가시켰다.74 2004년 건강검진을 받았던 한국인 25,947명을 조사하였을 때, 지방간이 있던 환자들은 없는 환자들에 비해 전체 암종 발생률이 유의하게 높았다(HR, 1.32; 95% CI, 1.17-1.49)

 

특히 남성에서는 대장암, 여성에서는 유방암의 발생이 유의하게 높았다. 64개의 연구를 메타분석하였을 때, 비알코올지방간질환의 간외 암종 발생률은 인구 1,000명당 연간 10.58명이었으며, 주로 자궁암, 유방암, 전립선암, 대장암, 폐암의 발생이 높았다. 그러나 비알코올지방간 환자 중에 간섬유화 또는 간경변증이 진행된 경우라도 간외 암종의 발생률은 더 증가하지는 않았다. MAFLD의 경우도 간외 암종의 발생을 증가시킨다. 한국의 국민건강보험공단 자료를 분석하였을 때, MAFLD는 간외 암종 23종의 유병률을 증가시켰으며, 특히 대사이상 위험인자가 1개인 경우보다는 여러 개일 경우 위험도가 더욱 증가하였다. 중국의 151,391명의 환자를 대상으로 분석하였을 때, MAFLD는 간외 암종의 발생을 1.05배 증가시켰고(HR, 1.05; 95% CI, 0.99-1.11), 특히 갑상샘암, 신장암, 전립선암, 유방암의 발생이 유의하게 증가하였다. 여러 연구에서 간외 암종의 위험인자로 언급되는 인자는 복부비만, 높은 체질량지수, 2형당뇨병, 복수의 대사이상 위험인자 등이 있다.

 

현재까지 대사이상지방간질환(MASLD) 환자에서의 간외 암종의 유병률이나 발생률은 연구가 많이 이루어지지 않았다. 최근 호주 연구에서 대사이상지방간질환(MASLD)이 있는 경우 없는 군에 비해 각종 암종의 발생이 두 배 높았으며, 간경변증과 2형당뇨병이 있는 환자들은 간외 암종의 발생 위험이 더 높았다.80 향후 추가적인 연구가 필요하나, 대사이상지방간질환(MASLD)과 기존 비알코올지방간질환의 임상 경과가 비슷하다는 점을 고려해 볼 때, 대사이상지방간질환(MASLD)의 간외 암종의 발생은 대조군에 비해 높을 것으로 예상된다(그림 4).

 

 

간섬유화 및 간경변증

일반적으로 비알코올지방간(단순 지방간)은 대부분 양호한 경과를 갖지만, 비알코올지방간염의 일부 환자는 간경변증이나 간세포암종 같은 말기 간질환으로 진행될 수 있다. 특히 비알코올지방간염에서 진행성 섬유화가 동반된 경우, 간경변증이나 간관련 사망 등의 합병증 발생 위험도가 높다.

대사이상지방간질환(MASLD) 환자에서 간섬유화가 진행하고 간경변증이 발생할 수 있으며 이는 질병의 중증도 및 예후에 중요하다. 간섬유화와 간경변증의 평가를 위한 비침습적 검사는 ‘2024 대한간학회 만성간질환에서 간섬유화 평가를 위한 비침습적 검사 진료 가이드라인’을 따른다.

 

 

사망률

조직검사로 진단한 비알코올지방간질환 환자 10,568명과 지방간이 없는 대조군 49,925명을 평균 14.2년 관찰하였을 때 전체사망률은 1,000명당 연간 각각 28.6와 16.9로 비알코올지방간질환 환자에서 1.93배(adjusted HR, 1.93; 95% CI, 1.86-2.00) 사망 위험이 증가하였다.

최근 보고된 국내 데이터에 따르면, 대사이상지방간질환(MASLD) 환자의 사망 위험은 대사이상지방간이 없는 사람보다 1.32배(95% CI, 1.18-1.48)로 유의하게 증가하였다. 그중에서도 유의한 간섬유화가 있는 경우 사망 위험이 1.68배(95% CI, 1.42-2.00) 증가하였으며, 당뇨병이 있는 대사이상지방간질환(MASLD) 환자의 경우에는 사망 위험이 1.85배(95% CI, 1.55-2.21)로 더 증가하였다. 유의한 간섬유화와 당뇨병 두 가지를 모두 갖고 있는 경우에는 약 2.29배(95% CI, 1.77 2.98)로 사망 위험이 증가하였다.220명의 대사이상지방간질환(MASLD) 관련 비대상성 간경변증 환자를 대상으로 한 연구에서 평균 3.2년의 추적 관찰 기간 동안 31명(14%)의 환자가 간이식을 받았으며, 73명(33.1%)의 환자가 사망하였다.

 

 

지방간, 대사이상지방간질환(MASLD)의 합병증 약물 치료

 

항산화제

항산화제인 비타민 E는 비알코올지방간염을 악화시키는 산화 스트레스를 감소시켜 간내 염증을 호전시킨다.109,110 대규모 무작위 3상 PIVENS 연구에서, 96주 동안 고용량 비타민 E (800 IU/일) 투여는 대조군에 비해 조직검사 소견에서 간내 염증에 더 높은 개선 효과를 보였으나(43% vs. 19%, p=0.001)111 간섬유화의 개선은 보이지 않았다. 2차 평가지표인 비알코올지방간염의 소실률은 비타민 E 투여군에서 36%로, 대조군의 21%에 비해 높았다. 그러나 비타민 E를 장기간 투여할 경우 전립선암과 출혈성 뇌졸중의 발생률이 높아지므로 장기 사용 시 주의가 필요하다.112 그리고 논란이 있지만, 고용량 비타민 E(400 IU/일 초과) 투여가 사망률 증가와 관련될 수 있어 안전성에 대한 주의가 필요하다.113-115 다만, 후향적 연구에 따르면, 조직학적으로 입증된 비알코올지방간염에 의한 진행된 간섬유화 혹은 간경변증을 동반한 236명의 환자에서 2형당뇨병 동반 여부와 무관하게 비타민 E (800 IU/일)의 2년 이상 사용이 사망, 간이식, 비대상성 간경변증의 위험을 낮췄으나 간세포암종, 혈관질환, 간외 암 발생 등의 차이는 관찰되지 않았다.116 향후 비타민 E의 대사이상지방간염 및 간섬유증에 대한 조직학적 효능을 평가하는 추가 연구가 필요하다.

 

 

인슐린 저항성 개선 약제

Pioglitazone은 PPAR-γ agonist로 지방조직과 근육, 간에서 인슐린 저항성을 개선하며, 간세포의 미토콘드리아 기능을 개선하여 간내 지방량을 줄이고, 간세포 손상을 호전시킨다. 4개의 무작위 대조군 연구에 따르면, 2형당뇨병 유무와 관계없이 pioglitazone (30 mg 혹은 45 mg/일)을 투약한 그룹에서 조직학적 지방간염 소견이 위약군 대비 호전되었으나, 간질환의 진행을 예측하는 주요한 지표인 간섬유화의 개선은 관찰되지 않았다.

그러나 현재까지 지방간염 및 간섬유화 개선과 관련하여 pioglitazone에 대해 국제적으로 수행된 대규모 3상 임상시험은 없는 상태이다. 따라서, 향후 간경변증이 없는 대사이상지방간염 환자에서 지방간염 및 간섬유증에 대한 pioglitazone의 조직학적 효능을 대규모 3상 임상시험을 통해 확인해 볼 필요가 있다.

 

 

기타 약제

• 이상지질혈증이 동반된 비알코올지방간질환 환자에서 스타틴(hydroxy-methyl glutaryl coenzyme A reductase inhibitors)과 같은 지질강하제를 사용할 수 있다. 간독성으로 인해 스타틴 치료를 중단한 환자는 1% 미만에 불과하여, 스타틴은 간효소 수치 상승을 동반한 비알코올지방간질환 환자에서도 안전하게 간 효소수치를 낮추고 심혈관질환 발생을 호전시켰다. 국민건강보험공단 자료를 이용한 국내 연구에서 스타틴 투여는 당뇨병 여부와 관계없이 비알코올지방간질환의 발생을 낮추며, 비알코올지방간질환 발생 후 간섬유화의 진행도 감소시켰다.
• 오메가-3 불포화 지방산(eicosapentanoic acid)은 비알코올지방간염 환자를 대상으로 시행한 임상시험에서 위약에 비해 자기공명영상검사에서 간내 지방량 감소를 보여주었으나 간 조직검사에서 NAS의 개선이나 간섬유화의 호전은 보여주지 못하였다.
• Metformin의 경우 무작위 대조군 임상시험에서 단독 투여로는 비알코올지방간염 환자에서 지방간염의 개선이나 간섬유화의 호전을 보여주지 못하였다.151 그러나 후향적 관찰연구에서 2형당뇨병이 있으면서 진행성 섬유화나 간경변증이 있는 비알코올지방간질환 환자에서 metformin의 사용은 간이식까지의 기간을 연장하였고 간세포암과 간외 암종의 발생 위험도를 감소시켰다.
• Ursodeoxycholic acid, silymarin, S-adenosyl-L methionine, dimethyl 4,4’-dimethoxy-5,6,5’,6’-dimethylenedioxybiphenyl-2,2’-dicarboxylate와 같은 간장용제들은 피로감, 간내 지방, 간효소 수치, 대사 지표를 개선할 수 있다는 보고가 있었다.
• Sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitor (Dapagliflozin)의 3상 임상 연구는 2024년 3월 종료가 되어 조만간 연구 결과가 발표될 예정이다. Dapagliflozin의 경우 대상이상지방간염에 대한 3상 임상연구 결과는 아직 발표되지 않아 지방간염의 개선과 간섬유화의 호전을 목적으로 당장 사용하기에는 어렵다. 그러나 2형당뇨병, 심부전, 만성 신부전을 동반한 대상이상지방간질환 환자에서 각 동반질환의 치료를 위해 사용할 수 있다.
• Semaglutide의 대사이상지방간염에 대한 3상 임상연구는 2024년 8월 환자 등록이 완료되었으나 임상 결과는 아직 발표되지 않아 지방간염의 개선과 간섬유화의 호전을 목적으로 바로 사용하기에는 어렵다. 그러나 3상 임상연구 최종 결과에서 지방간염에 대한 치료효과가 긍정적으로 확인된다면 대사이상지방간염 환자에서 비만의 개선과 2형당뇨병의 호전뿐 아니라 지방간염의 개선 및 간섬유화의 호전을 위해 사용할 수 있을 것이다.
• Selective Thyroid Hormone Receptor (THR)-β agonist : 최근 2024년 3월 14일에 비알코올성 지방간염의 약물 치료제로 미국 식품의약국 (Food and Drug Administration, FDA)에서 처음으로 resmetirom을 승인하였다.155 이 약제는 선택적 thyroid hormone receptor (THR)-β agonist를 표적으로 개발되었다. 간내 THR-β에 선택적으로 작용하여 간에서의 T4에서 T3로의 전환을 유도하고 손상된 미토콘드리아의 기능을 개선하여 간내 지질 축적을 낮추면서 간내 염증 개선 및 간섬유화의 호전을 유도한다(그림 5).

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선택적 THR-β agonist의 상대적인 간 특이적 발현은 혈중의 콜레스테롤과 중성지방 수치를 낮추고 간내 담즙산 합성을 증가시키며, 간내 지방산화에 중요한 역할은 한다. 선택적 THR-β agonist인 resmetirom은 조직학적으로 진단된 F2/F3의 간섬유화를 보이는 지방간염 환자들(1,759명)을 대상으로 한 다기관 무작위 이중 맹검 위약 대조연구(MAESTRO-NASH)에서 위약(9.7%) 대비하여 간섬유화 악화 없이 80 mg 투여군에서는 25.9%, 100 mg 투여군에서는 29.9%에서 유의한 지방간염의 호전을 보였다(p<0.001).

 

결론적으로, resmetirom은 대규모 3상연구에서 간경변증이 없고 F2/F3의 간섬유화가 있는 대사이상지방간염의 성인 환자에서 지방간염 및 간섬유화에 대한 조직학적 개선을 입증하였으며, 안전성에서 위약군과 큰 차이가 없기 때문에 투여할 수 있다. 그러나 장기적인 약제 사용에 따른 효과 및 안정성에 대한 자료가 부족하고 실제 반응을 보인 환자군은 전체 치료군의 20-30% 이내로 많지 않았다.

현재 대사이상지방간염 환자에게 직접 처방가능한 미국과 달리 아시아에서는 고비용의 약제 가격 등으로 인해 일상 진료에서 사용하기는 어렵다. 또한 아시아 대사이상지방간염 환자를 대상으로 resmetirom의 효과와 안정성을 검증하는 대규모 연구가 필요하다. 또한, 약제 중단 여부 및 중단 시기 등의 문제가 남아 있다. 따라서, FDA 신속 승인을 얻은 resmetirom 약제는 사용이 가능하나 향후 보고될 54개월까지의 약제 사용에 관한 장기 추적 결과를 주목해야 할 것으로 생각된다

 

 

 

요약 및 권고사항

• Resmetirom은 F2/F3의 간섬유화를 동반한 대사이상지방간염 환자에서 지방간염 및 간섬유화의 조직학적 개선이 입증되어 치료 약제로 사용할 수 있다. (A1)

 

• Vitamin E는 2형당뇨병이 없는 대사이상지방간염 환자에서, pioglitazone은 2형당뇨병 유무 상관없이 대사이상지방간염 환자에서 지방간염의 개선 효과를 기대해 볼 수 있으나 간섬유화 호전에 대한 효과는 뚜렷하지 않다. (B2)

 

• 이상지질혈증이 동반된 대사이상지방간질환 환자에서 스타틴은 심혈관질환 발생 예방을 위해 사용할 수 있다. GLP-1 receptor agonist는 대사이상지방간질환 환자에서 비만과 2형당뇨병의 치료를 위해 사용할 수 있다. SGLT2 inhibitor는 2형당뇨병, 심부전, 만성신부전이 동반된 대사이상지방간질환 환자에서 동반질환의 개선을 목적으로 사용할 수 있다. (B1)

 

 

참고 : 2025 대한간학회 대상이상지방간질환 진료 가이드라인, 대한 간학회