갑상선 기능항진증, 그레이브스, 메티마졸 치료 용량 및 처방, 부작용, 모니터링
갑상선 기능항진증의 한 종류인 그레이브스(grave's disease)의 치료제
메티마졸의 치료 용량 및 처방, 부작용, 모니터링법
메티마졸 약리 작용
위장관에서 거의 다 흡수되며, 투여 후 1∼2시간에 최고 혈청농도에 도달한다. 프로필티오유라실(PTU)과는 달리 혈장 단백에 결합하는 분획이 작지만 혈장 반감기는 4∼6시간으로 프로필티오유라실보다 길다.
갑상선중독증의 정도나 신기능장애에 의해 서는 영향을 받지 않으나 간기능 장애가 대사가 있으면 길어진다. 메티마졸의 작용 효과는 24시간 지속되며, 1일 1회 투 여로도 충분한 효과를 기대할 수 있다
메티마졸의 부작용
항갑상선제 치료 시 다양한 부작용이 발생할 수 있는데 대부분은 면역학적 기전에 의한다. 메티마졸은 투여 용량이 많을수록 부작용의 발생 빈도가 높은 것 같다.
1. 흔히 발생하는 부작용으로는 피부 발진(가장 흔한 부작용), 발열, 두드러기, 관절통이 있다. 이런 부작용은 환자의 1∼15%에서 관찰되며, 치료 시작 후 수주 내에 발생하는 것이 특징이다.
2. 환자에게 간염 발생 가능성이 있음을 교육하고, 황달, 권태감, 거무스름한 소변 등의 증상이 있으면 약물 복용을 중단하도 록 교육해야 한다. 간염은 젊은 환자에게 더 심한 증상을 나타내는 것으로 보인다. 메티마졸에의 한 간염은 특징적으로 울체성황달 형태로 나타나는데, 드물게 발생하며, 특히 사망에 이르는 경우는 매우 드물다.
3. 다른 드문 부작용으로는 다발성 관절염, 혈관염(항중성구항체에 의한 피부 혈관염 포함), 사구체신염, 루프스양 증후군 등이 있다. 이러한 부작용은 메티마졸을 사용해도 발생하지만 프로필티오유라실을 사용하는 경우에 더 자주 발생한다
메티마졸 투여 중 근육통과 근경련을 호소하고, 혈청 크레아틴 키나제의 상승이 관찰된 환자들에 대한 보고도 있다. 모든 환자에서 메티마졸 투여용량을 줄이거나 갑상선호르몬을 추가로 투여한 후에 증상이 소실되었다.
4. 무과립구증은 과립구의 수가 250/mm3 이하인 경우인데 항갑상선제 사용시 발생할 수 있는 중증 부작용 중 가장 흔하다. 발생률은 0.2∼0.5%로 알려 졌으며 노인에 게 더 흔히 발생한다. 무과립구증은 대개 항갑상선제 치료 시작 후 3개월 이내에 발생한다. 무과립구증은 예고 없이 갑자기 발생하며, 발생률이 낮아 조기 진단이나 예방 을 목적으로 하는 정기적인 백혈구 수 검사는 도움이 되 지 않는다.
초기 증상은 대부분의 경우 인후염이며, 일부 환자에서는 패혈증, 피부 감염 및 다른 전신 감염으로 나타난다. 모든 환자에게 열이 나거나 감염의 증상이 있으면 복용하던 항갑상선제를 중단하고 담당 의사와 상의 할 것을 교육해야 한다.
메티마졸 부작용 대처 방법
한종류의 티온아마이드 계열의 항갑상선제에 중증 부작용(간염, 무과립구증, 혈관염)이 발생하면 다른 종류의 티온아마이드 계열의 항갑상선제도 사용해서는 안된다. 그러나 경증 부작용의 경우에는 다른 종류의 항갑상선제 를 조심해서 시도할 수 있다.피부 발진 환자의 경우 원인 항갑상선제를 계속 사용하면서 항히스타민제를 같이 투여하면 수일 내에 발진이 소실되기도 한다.
메티마졸 치료 가이드
항갑상선제 투여 원칙은 초기에는 다량을 투여하고, 갑상선기능항진증이 호전되 면 점차 감량하여, 소량으로 장기간 유지하는 것을 원칙으로 한다.
메티마졸 초기 용량 및 투여 기간, 복용법
메티마졸은 1일에 10∼30 mg을 복용한다. 항갑상선제 투여용량이 많으면 부작용의 발생 가능성이 높아지며, 적으면 치료 효과가 없거나 늦게 나타난다. . 치료 시작 4∼6주 후에도 증상 호전이 없으면 증량을 고려해야 한다.
항갑상선제 치료 후 갑상선기능이 정상화되기까지 소요되는 기간은 갑상선기능항진증의 정도, 갑상선종의 크기(갑상선에 저 장되어 있는 호르몬의 양을 반영), 항갑상선제 투여 용량 과 1일 투여 횟수 등에 따라 달라진다. 대부분의 경우 6∼12주 이내에 갑상선기능이 정상화 된다. 메티마졸 1일 1회 복용법은 몇 개의 전향적 연구에서 유효성이 확인되었다.
메티마졸은 초기 용량으로 1일 10 mg을 사용하더라도 효과가 있다. 이 경우 정상 갑상선기능이 되기까 지 소요된 기간은 많은 용량을 투여하는 경우 보다 길었다. 그러나 메티마졸에 의한 부작용은 프로필티오유라실과 달리 용량 의존적이어 소량의 메티마졸을 초기 용량으로 사용하는 것도 장점이 있다.
메티마졸로서 1일 초기량
경증인 경우에는 15mg, 중등도인 경우에는 30-40mg 중증인 경우에는 60mg을 8시간 간격으로 1일 3회 분할 경구투여한다. 기능항진이 소실함에 따라 유지용량으로는 1일 5-15mg을 1-2회 분할 투여한다.
메티마졸 치료 후 추적관찰
항갑상선제 치료 시작 후 초기에는 4∼6주 간격으로 경과를 관찰한다. T4가 T3 보다 먼저 정상화되므로 초기에는 두 가지 모두 검사하며 추적하는 것이 좋다. 초기 치료로 갑상선기능이 정상으로 회복되더라도 혈청 TSH 농도는 수 개월간 억제된 값을 보일 수 있으며, 갑상선기능저하증 상태에서도 정상 보다 낮은 값을 보일 수 있다. 따라서 갑상선기능항진증 치료 후 초기 수 개월의 기간 에는 혈청 TSH 농도를 측정하더라도 치료에 도움이 되 지 않을 수 있다.
초기 치료로 갑상선기능이 정상으로 회 되었음에도 불구하고 심근 수축력을 반영하는 지표인 수축기시간간격(systolic time interval)은 수 주간 지속적 으로 이상 소견을 보인다. 이런 현상은 혈청 갑상선호르몬 농도가 정상으로 되더라도, 조직 내에는 갑상선호르몬이 과다하게 있는 상태로 설명할 수 있다. 일부 환자에서 혈청 T3와 T4 값이 정상으로 회복되었음에도 불구하 고 지속적으로 갑상선기능항진증의 증상을 호소하는 현상도 같은 기전으로 설명할 수 있다.
메티마졸 유지 치료
초기 치료 후 항갑상선제 용량을 줄일 수 있다. 일부 환자는 메티마졸 2.5∼5 mg/일로 충분하다. 용량 감소가 가능한 것은 TSH 수용체 항체가 감소함에 따라 그레이브스병의 활성도가 쇠퇴함 에 의한 것으로 해석할 수 있다.
초기 치료 후 갑상선기능이 정상으로 회복되면 갑상선 호르몬 농도의 측정은 2∼3개월 간격으로 시행한다. 갑상 선기능검사로는 혈청 유리 T4 (혹은 총 T4)와 TSH를 측 정한다. 항갑상선제 치료 후 약 50%의 환자에서 갑상선종의 크기가 어느 정도 감소한다. 일반적으로 치료 초기 에 갑상선종 크기가 감소하는 경우는 예후가 양호하다. 치료 도중 갑상선종이 더 커지는 경우는 약제의 과잉 투여로 갑상선기능저하증이 발생하였거나, 불충분한 치료의 결과이다
메티마졸 치료 저항성
때때로 항갑상선제 치료 에 저항성을 보여 메티마졸 100 mg/일, 프로필티오유라실 1,000 mg/일의 용량이 필요한 경우도 있다. 그러나 이 경 우 약물 순응도가 낮지 않는지 확인해야 한다. 메티마졸 에 대한 저항성을 보인 예에서 정상 갑상선기능으로 회복되기까지 더 오랜 기간이 소요되었고, 메티마졸의 혈청 제거 속도(plasma clearance)가 빨랐음을 보고한 연구가 있다. 한편 메티마졸에 대한 저항성을 보인 예에서 부신피질호르몬 투여 후 짧은 기간 내에 정상 갑상선기 능으로 회복된 예에 대한 보고도 있다.
메티마졸 치료기간 및 장기치료
항갑상선제 치료를 하면 거의 모든 환자에서 정상 갑상선기능이 회복된다. 그러나 항갑상선제 치료를 중단하 고 1년 이내에 재발되지 않는 경우(혈청 유리 T3 및 T4 농도가 정상이고, TSH 농도는 감소된 경우도 포함)를 관 해로 정의하면, 항갑상선제 치료를 받은 환자의 40∼50% 이하에서 관해가 일어난다. 따라서 그레이브스병의 항갑 상선제 장기 치료 시 가장 중요한 관심사는 정상 갑상선 기능의 회복 가능성이 아니고 관해의 가능성이다. 장기간 항갑상선제 치료를 해서 관해가 될 가능성이 있으면 장기 치료가 합리적이지만, 관해의 가능성이 낮다면 항갑상 선제의 장기 치료 보다는 방사성 옥소나 수술이 더 합리적인 치료 방법일 수 있다.
메티마졸 치료 중단의 고려
혈청 TSH 정상화 + TSH 수용체 항체 음성이 되면 중단 고려
--> 재발 시 방사성 요오드 치료, 갑상선 절제술 고려
환자가 거부할 시 저용량 메티마졸 2-3년 치료 가능
18개월 이상 복용한다고 해서 관해율이 높아지지는 않음*
일본에서는 TSH 정상이 되면 하루 2.5mg으로 6개월 가량 유지할 것을 권고하고 이 기간이 길어지면 관해율이 증가한다고 보고 유럽에서는 항갑상선제를 5-6년 복용한 경 우 50-60%의 관해율을 보였다.
우리 나라
약 30%가 치료기간을 정해놓고 항갑상선제를 투약, 그 중 87%가 12-24개월 간 치료 지속한다.
혈청 TSH 정상, TSH 수용체 항체 음성이 되면 항갑상선제를 중단한다 .
ATA/AACE 가이드라인
TSH치가 정상이 되면 메티마졸 치료를 중단하여야 한다고 강력히 권장한 반면, TSH수용 체항체는 항갑상선제를 중단하기 전에 측정할 것을 제안하면서 음성이면 관해의 가능성이 높다고 언급하였 으나, 실제로는 TSH가 정상이면 TSH수용체항체가 높 아도 무조건 항갑상선제를 중단하고 대신에 이런 경우에는 재발률이 높으므로 더 자주 갑상선기능검사를 하라고 하였다.
갑상선기능항진증, 그레이브스의 관해 및 재발
TSH 수용체 항체는 가장 많이 연구된 검사로서 역 가가 지속적으로 높으면 재발의 가능성이 매우 높다. 그 러나 TSH 수용체 항체가 음성이더라도 20∼50%의 환자 가 재발하여 절대적인 기준이 되지 못한다.
재발의 가능성이 높음을 알려주는 임상소견
지속적인 갑상선 종 크기의 증가
정상 갑상선 기능 유지에 필요한 항갑상선제 용량이 많은 경우
지속적으로 높은 T3/T4비
관해 가능성이 높은 경우
치료 도중에 갑상선종의 크기가 줄어들거나
소량의 항갑상선제로 정상 갑상선기능이 잘 유지되는 경우
정상 T3/T4비가 유지되는 경우
관해 확인 및 재발 모니터링
환자 치료 시 관해가 되었는지를 확인하기 위하여 약 을 중단하는 경우 갑자기 끊기 보다는 점차 용량을 줄이 는 것이 더 합리적이다. 이러한 결정은 대개의 경우 12∼ 24개월간의 항갑상선제 치료 후에 한다.
대부분의 경우 재발은 약 중단 후 6개월 내에 발생하므로 이시기에 환자의 상태를 주의하여 추적해야 한다. 재발 초기에 T3 농도만 상승하는 경우도 자주 관찰된다. 약물 중단 시 T3 및 T4 농도가 정상이더라도 TSH 농도가 지속적으로 억제된 상태이면 재발의 가능성이 높다. 그러나 이 경우에 도 반드시 재발하는 것은 아니다. 많은 연구자들의 연구 결과에 의하면 약물 치료 중단 후에 재발은 대부분 1년 이내에 나타나며 1∼5년 사이에 추가로 재발하는 경우가 10% 정도이다. 그러나 5년 이후에 재발하는 경우는 드물다. 의사와 환자 모두 치료 중단 후 재발되는 경우 어떠 한 치료 방침을 취할 것인지 생각해야 한다. 일반적으로는 성인의 경우 방사성 동위원소로 치료한다.
그레이브스병 환자의 5∼ 20%는 자연 경과 중 갑상선기능저하증이 발생하므로 관해가 되더라도 꾸준히 추적관찰 할 필요가 있다.
참고문헌
그레이브스병의 항갑상선제 치료, 대한내과학회지 : 제 66 권 제2호 통권 제 522 호 2004
갑상선기능항진증의 진단 및 치료 - 대한갑상선학회 합의안, J Korean Thyroid Assoc 2013 May 6(1): 1-11